Molnupiravir para el tratamiento oral de COVID-19 en los pacientes no hospitalizados

 

 Se realizó un ensayo clínico de fase 3, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo. Eran elegibles para ser incluidos en los estudios de los pacientes adultos, no hospitalizados, con COVID-19 leve o moderada. La infección por SARS-COV-2 debía haber sido confirmada por el laboratorio no mas de 5 días antes, el inicio de los signos y síntomas no mas de 5 días antes, al menos un signo o síntoma de COVID-19 y al menos un factor de riesgo para desarrollar COVID-19 severo (edad >60 años, cáncer activo, enfermedad renal crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes melitus, obesidad o condiciones cardíacas serias). Los principales criterios de exclusión eran la necesidad esperada de hospitalización por COVID-19 en las proximas 48 horas, diálisis o tasa de filtración glomerular menor de 30 ml por minuto  por 1.73m2, embarazo, renuencia a usar anticonceptivos durante la intervención y al menos por 4 días mas después de completar el régimen, neutropenia severa, recuento de plaquetas menor de  100.000 por mililitro y vacunación contra el COVID-19.

Se permitía el cuidado usual con antipiréticos, anti-inflamatorios, glucocorticoides o su combinación; estaba prohibido el uso de terapias usadas como tratamiento de COVID-19 (incluyendo anticuerpos monoclonales y remdesivir) hasta el día 29 de seguimiento.

 Los participantes fueron asignados de manera aleatoria a recibir molnupiravir (800mg administrados como 4 cápsulas de 200mg) o placebo, por vía oral, 2 veces al día durante 5 días. La aleatorización fue estratificada de acuerdo al tiempo desde el inicio de los signos y síntomas (<3 días o >3 días).

El resultado primario de eficacio era la incidencia de hospitalización por cualquier causa (definida como >24 horas de atención aguda en un hospital o en una entidad similar) o la muerte en el plazo de 29 días en la población por intención de tratar modificada, que consistía en todos los participantes que habían sido aleatorizados, habían recibido al menos una dosis de molnupiravir o placebo y que no estaban hospitalizados antes de la primera dosis.

Resultados y conclusiones

El análisis intermedio incluyó a 775 participantes mientras que el análisis final, incluida toda la muestra,  estuvo integrada por 1433 participantes que fueron aleatorizados en 107 sitios en 20 países. Con la excepción del sexo, las características clínicas y basales fueron similares entre los grupos en ambos análisis; mas mujeres fueron aleatorizadas a molnupiravir.

En general. 47.7% de los participantes habían iniciado los síntomas o signos 3 días o menos antes de la aleatorización y 4.45% tenían COVID-19 moderado. Los factores de riesgo mas común eran obesidad (73.7%), edad de 60 años o mas (17.2%) y diabetes mellitus (15.9%). Se reportaron anticuerpos basales contra SARS-COV-2, indicativo de infección reciente o previa (no vacunación), en 19.8% de los participantes. 

Como se detalla en el cuadro 1, molnupiravir cumplió el criterio de superioridad preespecificado en el análisis intermedio; al día 29, el porcentaje de participantes en la población por intención de tratar modificada que habían sido hospitalizados o que habían fallecido era significativamente menor en el grupo de molnupiravir (7,3%) que en el grupo de placebo (14,1%). En el análisis por intención de tratar modificada de toda la población aleatorizada, los participantes que recibieron molnupiravir tuvieron un riesgo menor de hospitalización o de muerte a los 29 días en comparación con quienes recibieron placebo (6,8% vs 9,7% respectivamente). Un análisis preespecificado, que evaluó sólo las hospitalizaciones y las muertes por Covid-19, mostró que había ocurrido en 6,3% en el grupo de molnupiravir y en 9,2% en el grupo de placebo. Un análisis a posteriori ajustado por el sexo de los participantes fue consistente con el análisis primario. El análisis de tiempo al evento fue también consistente con el resultado primario: la tasa de hospitalización o muerte fue aproximadamente 31% más baja con molnupiravir. Se reportó una muerte en el grupo de molnupiravir y 9 en el grupo de placebo, para una reducción de 89% en el riego de muerte; todas las muertes se consideraron relacionadas a Covid-19. Los análisis de subgrupos no mostraron resultados concluyentes; en algunos casos, como los pacientes con infección previa por SARS-CoV-2, los diabéticos y los que tenían una carga viral baja, no parecía haber beneficio con la terapia.

De acuerdo con los criterios de la OMS, un mayor porcentaje de participantes en el grupo de molnupiravir mostró mejoría al día 5, con las mayores diferencias entre los grupos observadas en los días 10 y 15. Como resultado exploratorio, el tratamiento con molnupiravir se asoció con mayores reducciones en la carga viral a los días 3, 5 y 10.

El porcentaje de pacientes con al menos un evento adverso o con eventos adversos relacionados al régimen de tratamiento fue similar entre los grupos (30,4% vs 33,0% y 8,0% vs 8,4%, para molnupiravir y placebo respectivamente). Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia se mencionan en el cuadro 2.

Los autores concluyen que el tratamiento temprano con molnupiravir redujo el riesgo de hospitalización o de muerte en los pacientes adultos con factores de riesgo, no vacunados, con Covid-19.